Zoeken
  • Admin ALS Fonds Vlaanderen

Status ALS onderzoek 2019, vooruitblik 2020 (Prof. Dr. Van Damme & Prof. Dr. Van Den Bosch)

In dit uitgebreid verslag kom je alles te weten over de realisaties van 2019 van het ALS-onderzoeksteam aan de KU Leuven onder leiding van Prof. Dr. Van Damme en Prof. Dr. Van den Bosch

ALS onderzoek in 2019 Ondanks belangrijke nieuwe inzichten in het afsterven van motorische zenuwcellen bij patiënten met ALS, blijven de behandelingsopties voor ALS patiënten beperkt. Reeds sinds 1994 weten we dat riluzole de overleving verlengt met enkele maanden. Sindsdien zijn er verschillende nieuwe medicamenten onderzocht, maar helaas toonden deze geen overtuigend positief effect op het ziekteverloop. Vooral van nieuwe gentherapieën, die in ontwikkeling zijn voor verschillende erfelijke vormen van ALS, wordt verwacht dat ze een groot effect kunnen hebben.

Waarom is de weg naar een behandeling voor ALS zo lang? ALS is een heel complexe ziekte en de weg naar een behandeling wordt bemoeilijkt door een variabiliteit in de oorzaken, in de ziektepresentatie en in het verloop van de ziekte. De vraag stelt zich dus of we ALS wel als één ziekte mogen blijven beschouwen. Bij ongeveer 15% van de patiënten is de oorzaak voor de ziekte terug te vinden in de genen en kennen we de exacte genmutatie die aan de basis ligt. De laatste jaren wordt er meer en meer ingezet op het rechtstreeks aanpakken van dergelijke oorzaken met gentherapie. Bij de overige 85% blijft de oorzaak een mysterie en is het dus veel moeilijker om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Maar zelfs indien we de oorzaak kennen kan de ziekte zich heel verschillend uiten: ze kan starten met slik- of spraakproblemen of met krachtsverlies in een hand of een voet. Ook de snelheid waarmee het krachtsverlies voortschrijdt kan erg wisselend zijn. Deze variabiliteit bemoeilijkt het uitvoeren van klinische studies. Het jaar 2019 in een notendop Ook in 2019 is er opnieuw veel vooruitgang geboekt in ons begrip van de wijze waarop motorneuronen vroegtijdig afsterven bij patiënten met ALS. In 2019 werd opnieuw veel aandacht besteed aan het C9orf72 gen. Mutaties in C9orf72 bestaan uit een verlenging van een herhaald motief van 6 letters net voor het gen en zijn verantwoordelijk voor ongeveer 10% van alle ALS. Het zou kunnen dat de eiwitten die rechtstreeks vanuit de mutatie gevormd worden motorische zenuwcellen beschadigen. Dit jaar verschenen verschillende studies die verhelderden hoe het stukje foutief DNA, dat normaal niet omgezet wordt in eiwit, toch kan vertaald worden naar ‘dipeptide repeat proteins’ (kortweg DPRs) 1,2, 3. Verschillende eiwitten, zoals TDP-43, FUS en DPRs, kunnen klonteren in zenuwcellen van patiënten met ALS. Deze eiwitten blijken nu een gemeenschappelijke eigenschap te hebben, namelijk dat ze zich kunnen onttrekken aan hun in water opgeloste toestand en druppeltjes vormen 4, 5,6. Meer en meer wordt gedacht dat dit de eerste stap is in de eiwitklontering die kenmerkend is voor ALS. Een ander belangrijk inzicht dat tot stand kwam in 2019 heeft verband met het eiwit TDP-43. Bij patiënten met ALS verplaatst het zich uit de celkern. Nu blijkt dat dit aanleiding geeft tot een daling van stathmin-2 7, 8, een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de veerkracht van motorische zenuwcellen. De vraag stelt zich dus of stathmin-2 toedieningen zouden kunnen helpen om ALS af te remmen. In 2019 werden de resultaten van een grote fase 3 multicenterstudie met Tirasemtiv gepubliceerd. Het doel van de studie was om aan te tonen dat Tirasemtiv de achteruitgang van de longfunctie bij patiënten kon afremmen. De studieresultaten konden helaas dit effect niet aantonen9. Een ander medicament met een gelijkaardig werkingsmechanisme (Levosimendan) wordt momenteel nog verder onderzocht. Er zijn er ook verschillende studies met stamcellen lopend, maar er zijn nog geen definitieve resultaten gekend. Verschillende soorten stamcellen (zoals neuronale stamcellen en mesenchymale stamcellen) worden uitgetest, en dit met verschillende toedieningsmethoden (injectie in het ruggenvocht, in het ruggenmerg, in het bloed). Deze toedieningen lijken veilig te verlopen voor patiënten, maar of ze ook het ziekteverloop kunnen afremmen is nog niet geweten. Antisense oliogonucleotiden (ASOs) voor ALS In de loop van 2019 werden de eerste resultaten van een behandeling met ASOs tegen SOD1 bekendgemaakt. Mutaties in het superoxide dismutase 1 gen (SOD1) veroorzaken zo’n 20% van de familiale ALS, of dus ongeveer 1-2% van alle ALS. Het SOD1 eiwit is schadelijk voor motorische zenuwcellen en het verminderen van de productie van dit schadelijke eiwit lijkt dus een goede manier om de ziekte te bestrijden. Door gebruik te maken van ASOs, die maandelijks rechtstreeks in het ruggenvocht ingespoten worden, lijkt het mogelijk om de eiwitvorming te stoppen en hopelijk dus ook het ziekteverloop af te remmen. De resultaten van een klein aantal patiënten dat behandeld werd met een dosis van 100 mg maandelijks suggereren dat de behandeling de achteruitgang kan afremmen of zelfs stopzetten. Intussen is een grotere fase 3 studie opgestart, waarin deze dosis verder onderzocht wordt. De resultaten worden ten vroegste verwacht tegen eind 2020. Onderzoek te Leuven In het ALS onderzoek te Leuven proberen we bij te dragen aan basisonderzoek én aan klinisch onderzoek met patiënten. We trachten de oorzaken en de mechanismen motorneuronsterfte beter te begrijpen, maar we zetten ook in op klinisch onderzoek. Zo proberen we om de ziekte bij patiënten beter te karakteriseren en om bij te dragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor de ziekte. Basisonderzoek In 2019 is het onderzoek dat gebruik maakt van menselijke stamcellen verder uitgebouwd. Huidcellen worden geherprogrammeerd tot een soort stamcel (“induced pluripotent stem cell”), die we kunnen omzetten in motorische zenuwcellen, maar ook in allerlei steuncellen voor zenuwcellen. We konden vaststellen dat het gebruik van energie in motorische zenuwcellen helemaal anders is dan in stamcellen en we weten dat verstoringen in de energievoorziening een van de dingen is die kan fout lopen bij ALS10, 11. In onze zoektocht naar factoren die de ziekte kunnen verergeren of verbeteren vonden we dat het verminderen van het eiwit “Ephrin-A5” aanleiding gaf tot een toename van de ziekteprogressie in muizen met een SOD1 mutatie 12. Het blokkeren van HDAC (histone deacetylase) kon dan weer de ziekte afremmen in muizen met verhoogde FUS levels13. Een verstoring van het transport van en naar de celkern leek weinig effect te hebben 14. Om een beter zicht te krijgen op erfelijke oorzaken van ALS en op erfelijke factoren die bepalen of de ziekte een ernstig of milder verloop kent werd enkele jaren geleden Project MinE opgestart. In dit project worden de genomen (heel de erfelijke code) van duizenden ALS patiënten en controlepersonen bepaald en geanalyseerd. Als deel van dit project werden er een 500-tal Belgische ALS patiënten en een 250-tal controle personen onderzocht. Momenteel zijn er talloze analyses lopende op deze data. In de loop van 2019 werden er 2 nieuwe genen gevonden die mogelijk een rol spelen in ALS, namelijk het GLT8D1 gen15 en het DNAJC7 gen 16. Er werd ook aangetoond dat variatie in het NIPA1 gen bijdraagt tot het risico om ALS te krijgen 17 en dat er waarschijnlijk verschillende risicofactoren tegelijk het risico om ALS te krijgen bepalen18. Klinisch onderzoek In 2019 werd in samenwerking met Prof. van Es te Utrecht de Nederlandstalige versie van de ECAS gevalideerd 19. ECAS, of “Edingburgh cognitive and behavioural ALS screen” is een test om op te sporen of patiënten met ALS ook begeleidende problemen hebben van frontotemporale degeneratie. Dit komt voor bij ongeveer 10% van de ALS patiënten en vergt een aparte aanpak. Nu we goede grenswaarden hebben kan deze test in de klinische praktijk gebruikt worden. Neurofilament zijn eiwitten die vrijkomen uit beschadigde zenuwcellen en kunnen helpen om de diagnose van ALS te bevestigen 20. Recent toonden we aan dat de neurofilamenten al verhoogd zijn bij patiënten met ALS voor de diagnose gesteld wordt 21. Momenteel werken we aan een studie die zal nagaan of het gebruik van een test met neurofilamentbepaling kan helpen om de diagnose van ALS in een vroegtijdiger ziektestadium te stellen. De beschadiging van motorische zenuwcellen bij ALS gaat gepaard met een ontstekingsreactie. Intussen zijn we er in geslaagd om deze onstekingsreactie betrouwbaar te meten in het ruggenvocht22, en om de ontsteking te visualiseren op PET scans van de hersenen 23. Deze testen zullen toelaten om het verband tussen het afsterven van motorische zenuwcellen en hersenontsteking verder te bestuderen. In samenwerking met Prof. Dietmar Thal van de dienst pathologie onderzoeken we ook meer en meer de ziekte in de hersenen en het ruggenmerg van patiënten die overleden zijn aan de ziekte. Zo konden we aantonen dat bij patiënten met een C9orf72 mutatie er ook eiwitklontering optreedt in de gebieden die instaan voor de regeling van de slaap 24 en dat een korte herhaling in het C9orf72 gen ook al geassocieerd kan zijn met ALS25. Tot slot willen we nog melden dat in november van 2019 TRICALS gelanceerd werd. TRICALS is een groot Europees initiatief waarin patiënten, patiëntenverenigingen en ALS centra samenwerken met als doel om het vinden van nieuwe behandelingen voor ALS in een stroomversnelling te brengen! Een eerste studie, waarin het effect van TUDCA wordt uitgetest, is reeds van start gegaan. Een vooruitblik naar 2020… In 2020 willen we deze onderzoekslijnen verderzetten. Onze visie is dat het belangrijk is de patiënt centraal te plaatsen zowel in basisonderzoek als in het klinische onderzoek. In het bijzonder zullen we verder onderzoek verrichten naar de erfelijke factoren in ALS, naar de mechanismen van motorneuronsterfte en naar betere methoden om de ziekte te meten in patiënten. In het basisonderzoek gebruiken we steeds vaker ziektemodellen die rechtstreeks afgeleid zijn van patiënten. Huidcellen van patiënten kunnen we immers herprogrammeren tot stamcellen en deze kunnen we op hun beurt omvormen tot motorische zenuwcellen, het celtype dat jaren te vroeg afsterft in ALS. Deze cellen gebruiken we om nieuwe inzichten te verwerven en nieuwe behandelingen in uit te testen. Momenteel wordt vooral onderzoek verricht op stamcellijnen van patiënten met gekende erfelijke oorzaak van de ziekte (SOD1, TARDBP, C9orf72 en FUS), maar ook lijnen van patiënten zonder onderliggende genmutatie, met de sporadische vorm van de ziekte, zijn in de maak. Daarnaast toetsen we onze bevindingen vaak af in hersen-en ruggenmergstalen, die patiënten geschonken hebben na hun overlijden. De groei van het ALS onderzoek te Leuven is voor een groot stuk te danken aan de enorme steun die we van jullie mochten ontvangen. De inkomsten vanuit allerhande inzamelacties zijn van het grootste belang om het onderzoek draaiende te houden en stapje voor stapje dichter bij een oplossing voor ALS te komen. We willen dan ook ieder van u bedanken voor uw niet aflatende steun voor het ALS onderzoek! Alle initiatieven zijn erg belangrijk om de ziekte in de kijker te blijven plaatsen en het onderzoek financieel te steunen. Prof. Dr. Philip Van Damme & Prof. Dr. Ludo Van Den Bosch Philip Van Damme is als neuroloog gespecialiseerd in ALS. Hij is coördinator van het neuromusculair referentiecentrum te UZ Leuven en lid van het labo Neurobiologie aan de KU Leuven en het VIB te Leuven. Hij combineert de diagnostiek en behandeling van ALS patiënten met wetenschappelijk en klinisch onderzoek. Ludo Van Den Bosch is hoofd van het Labo Neurobiologie aan de KU Leuven en het VIB te Leuven. Hij verricht onderzoek naar de moleculaire mechanismen van motorneuronsterfte bij ALS.


Voor meer info kan u terecht bij:

Referenties:

  1. Cheng W, Wang S, Zhang Z, et al. CRISPR-Cas9 Screens Identify the RNA Helicase DDX3X as a Repressor of C9ORF72 (GGGGCC)n Repeat-Associated Non-AUG Translation. Neuron 2019; 104(5): 885-98 e8.

  2. Goodman LD, Prudencio M, Kramer NJ, et al. Toxic expanded GGGGCC repeat transcription is mediated by the PAF1 complex in C9orf72-associated FTD. Nat Neurosci 2019; 22(6): 863-74.

  3. Yamada SB, Gendron TF, Niccoli T, et al. RPS25 is required for efficient RAN translation of C9orf72 and other neurodegenerative disease-associated nucleotide repeats. Nat Neurosci 2019; 22(9): 1383-8.

  4. Mann JR, Gleixner AM, Mauna JC, et al. RNA Binding Antagonizes Neurotoxic Phase Transitions of TDP-43. Neuron 2019; 102(2): 321-38 e8.

  5. Gasset-Rosa F, Lu S, Yu H, et al. Cytoplasmic TDP-43 De-mixing Independent of Stress Granules Drives Inhibition of Nuclear Import, Loss of Nuclear TDP-43, and Cell Death. Neuron 2019; 102(2): 339-57 e7.

  6. White MR, Mitrea DM, Zhang P, et al. C9orf72 Poly(PR) Dipeptide Repeats Disturb Biomolecular Phase Separation and Disrupt Nucleolar Function. Molecular cell 2019; 74(4): 713-28 e6.

  7. Melamed Z, Lopez-Erauskin J, Baughn MW, et al. Premature polyadenylation-mediated loss of stathmin-2 is a hallmark of TDP-43-dependent neurodegeneration. Nat Neurosci 2019; 22(2): 180-90.

  8. Klim JR, Williams LA, Limone F, et al. ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2, a mediator of motor neuron growth and repair. Nat Neurosci 2019; 22(2): 167-79.

  9. Shefner JM, Cudkowicz ME, Hardiman O, et al. A phase III trial of tirasemtiv as a potential treatment for amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration 2019; 0(0): 1-11.

  10. Vandoorne T, Veys K, Guo W, et al. Differentiation but not ALS mutations in FUS rewires motor neuron metabolism. Nature communications 2019; 10(1): 4147.

  11. Vandoorne T, De Bock K, Van Den Bosch L. Energy metabolism in ALS: an underappreciated opportunity? Acta Neuropathol 2018; 135(4): 489-509.

  12. Rue L, Oeckl P, Timmers M, et al. Reduction of ephrin-A5 aggravates disease progression in amyotrophic lateral sclerosis. Acta neuropathologica communications 2019; 7(1): 114.

  13. Rossaert E, Pollari E, Jaspers T, et al. Restoration of histone acetylation ameliorates disease and metabolic abnormalities in a FUS mouse model. Acta neuropathologica communications 2019; 7(1): 107.

  14. Vanneste J, Vercruysse T, Boeynaems S, et al. C9orf72-generated poly-GR and poly-PR do not directly interfere with nucleocytoplasmic transport. Scientific reports 2019; 9(1): 15728.

  15. Cooper-Knock J, Moll T, Ramesh T, et al. Mutations in the Glycosyltransferase Domain of GLT8D1 Are Associated with Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis. Cell reports 2019; 26(9): 2298-306 e5.

  16. Farhan SMK, Howrigan DP, Abbott LE, et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis implicates a novel gene, DNAJC7, encoding a heat-shock protein. Nat Neurosci 2019; 22(12): 1966-74.

  17. Tazelaar GHP, Dekker AM, van Vugt J, et al. Association of NIPA1 repeat expansions with amyotrophic lateral sclerosis in a large international cohort. Neurobiol Aging 2019; 74: 234 e9- e15.

  18. Bandres-Ciga S, Noyce AJ, Hemani G, et al. Shared polygenic risk and causal inferences in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2019; 85(4): 470-81.

  19. Bakker LA, Schroder CD, Spreij LA, et al. Derivation of norms for the Dutch version of the Edinburgh cognitive and behavioral ALS screen. Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration 2019; 20(1-2): 19-27.

  20. Gille B, De Schaepdryver M, Goossens J, et al. Serum neurofilament light chain levels as a marker of upper motor neuron degeneration in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol 2018.

  21. De Schaepdryver M, Goossens J, De Meyer S, et al. Serum neurofilament heavy chains as early marker of motor neuron degeneration. Annals of clinical and translational neurology 2019; 6(10): 1971-9.

  22. Gille B, De Schaepdryver M, Dedeene L, et al. Inflammatory markers in cerebrospinal fluid: independent prognostic biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90(12): 1338-46.

  23. Van Weehaeghe D, Van Schoor E, De Vocht J, et al. TSPO versus P2X7 as target for neuroinflammation – an in vitro and in vivo study. J Nucl Med 2019.

  24. Dedeene L, Van Schoor E, Vandenberghe R, Van Damme P, Poesen K, Thal DR. Circadian sleep/wake-associated cells show dipeptide repeat protein aggregates in C9orf72-related ALS and FTLD cases. Acta neuropathologica communications 2019; 7(1): 189.

  25. Dedeene L, Van Schoor E, Race V, et al. An ALS case with 38 (G4C2)-repeats in the C9orf72 gene shows TDP-43 and sparse dipeptide repeat protein pathology. Acta Neuropathol 2019; 137(5): 855-8.


ALS Fonds Vlaanderen

Adres: Meerskant 2a, 9270 Laarne

E-mail: contact@als-fonds.be

Tel: +32 (0)9 356 74 24

Ondernemingsnummer: 0848.331.118

RPR Gent (Afdeling Dendermonde)

Contactformulier

© Copyright - 2020 ALS Fonds Vlaanderen | Alle Rechten Voorbehouden |  Algemene Voorwaarden  |   Privacybeleid